Zaloguj
Reklama

Dermatologiczne aspekty kliniczne tocznia w kontekście badań eksperymentalnych

Autor/autorzy opracowania:

Źródło tekstu:

  • [1] „Wybrane nowe aspekty patogenezy tocznia rumieniowatego – spojrzenie interdyscyplinarne” A. Kalińska-Bienias, B. Foroncewicz, P. Bienias, C. Kowalewski [w:] „Przegląd Dermatologiczny” 2016/5

Kategorie ICD:


Dermatologiczne aspekty kliniczne tocznia w kontekście badań eksperymentalnych
Fot. panthermedia
(0)

Toczeń rumieniowaty jest chorobą autoimmunologiczną, charakteryzującą się złożonymi zaburzeniami immunologicznymi, dotyczącymi odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Prowadzone są badania nad patogenezą tocznia, jednak wciąż wiele aspektów pozostaje niewyjaśnionych. Szczególne zainteresowanie naukowców, w ostatnim czasie w badaniach przykuwają białeka szoku termicznego, przeciwciał skierowanych przeciwko tym białkom oraz galektyny 3. Wiele badań eksperymentalnych daje coraz nowsze odkrycia i powiązania pomiędzy obserwowanymi czynnikami a zmianami skórnymi występującymi w toczniu.

Reklama

Toczeń rumieniowaty jest schorzeniem autoimmunologicznym, charakteryzującym się złożonymi zaburzeniami immunologicznymi, które dotyczącą odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Prowadzone są intensywne badania nad patogenezą tocznia, jednak wciąż wiele aspektów pozostaje niewyjaśnionych. Szczególne zainteresowanie naukowców, w ostatnim czasie w badaniach interdyscyplinarnych dotyczy białek szoku termicznego, przeciwciał skierowanych przeciwko tym białkom oraz galektyny 3. Aspekt ten jest poddawany jest intensywnym badaniom przez dermatologów i reumatologów, lecz także kardiologów (w aspekcie powikłań sercowo-naczyniowych) i nefrologów (w aspekcie toczniowej choroby nerek).

Choroby autoimmunologiczne

Grupa chorób, która kryje się pod nazwą chorób autoimmunologicznych, dotyczy zaburzeń tolerancji wobec własnych antygenów. W patogenezie chorób autoimmunizacyjnych znaczenie ma nie tylko charakter antygenu, lecz także wiek pacjentów, płeć, infekcje, stosowane leki oraz zaburzenia genetyczne. Ponadto, bardzo istotne jest współdziałanie wielu czynników, które wynika ze ścisłej zależności pomiędzy uwarunkowaniami genetycznymi a środowiskowymi. Wiele prowadzanych badań nad toczniem, na chwilę obecną nie daje odpowiedzi co do zjawisk patogenezy choroby. Wiadomo, że toczeń jest chorobą autoimmunizacyjną, która charakteryzujące się złożonymi zaburzeniami immunologicznymi, dotyczącymi odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Oraz kliniczny ma dwie postaci: postać skórna (ang. discoid lupus erythematosus – DLE) oraz postać układowa (ang. systemic lupus erythematosus – SLE), gdzie procesy chorobowe dotyczą także narządów wewnętrznych.

fot. shutterstock

Choroby dermatologiczne a choroby niedramtologiczne

Z badań interdyscyplinarnych, prowadzonych nad etiopatogenezą różnych chorób dermatologicznych i niedermatologicznych, w tym również tocznia, szczególną uwagę przykuwa białka szoku termicznego (ang. heat-shock proteins – HSP). Zgodnie z wynikami badań, HSP są silnie immunogenne (pobudzające układ odpornościowy do odpowiedzi) oraz odgrywają istotną rolę w procesach odpowiedzi immunologicznej naszego organizmu. Białka szoku termicznego należą do grupy białek opiekuńczych (tzw. chaperonów) i stanowią stary system ochrony komórki. Ich ekspansja może być wywołana nie tylko podwyższeniem temperatury, ale także wszelkie czynniki stresowe, w takie jak infekcje, toksyny, metale ciężkie, alkohol, hipoksję oraz promieniowanie ultrafioletowe i estrogeny. Do czynników stresowych zalizane są również czynniki prozapalne- jak czynnik martwicy nowotworów, interferon γ (IFN-γ) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Kontekst dermatologicznych

Przebieg tocznia może dotyczyć zajęcia skóry jako jednego z wielu organów (jak dzieje się to w przypadku SLE) lub jako jedynego zajętego organu (jak w przypadku DLE). Stąd też, skóra jest przedmiotem badań nad toczniem w kontekście patomechnizmów tej choroby. Znaczącym pytaniem, które nadal nie znalazło odpowiedzi, jest to, czy HSP odgrywają podstawową rolę w patogenezie tocznia. Duże grono badaczy sugeruje, że mogą one mieć znaczenie nie tylko w procesach patogenetycznych, ale mogą stanowić także marker aktywności choroby oraz być istotnym elementem skutecznego leczenia. Co prawda, dokładny mechanizm działania HSP u chorych na toczeń jest mało poznany, niemniej jednak wyniki badań pozwalają na stwierdzenie, że białka tej rodziny są odpowiedzialne za pełnienie różnych funkcji w zależności od miejsca występowania. HSP umieszczone wewnątrz komórki ma działanie ochronne (antyapoptotyczne), a pula pozakomórkowa może być silnie immunogenna (proapoptotyczna).

Sytuacje stresowe powodują, że stężenie HSP może wzrosnąć kilkakrotnie, należy jednak zwrócić uwagę, że są one również produkowane w normalnych warunkach fizjologicznych i stanowią około 1–2% wszystkich białek w komórce.

Na dzień dzisiejszy medycyna nie potrafi odpowiedzieć na pytanie, jakie komórki są źródłem HSP, jednak stwierdza się jednoznacznie, że predysponują one do generowania stanów zapalnych.

Rola HSP w keratynocytach, jest interesującym zagadnieniem, zwłaszcza dla dermatologów – co można zauważyć na podstawie przeglądu specjalistycznej literatury, gdzie dużą uwagę przykłada się szczególnie do HSP70.

Pionierskie badania zostały przeprowadzone w 2011 roku przez Wang'a i jego współpracowników. przy użyciu zarówno pierwotnych hodowli keratynocytów, jak i na liniach komórkowych wyprowadzonych ze swoistych dla tocznia zmian skórnych. Wnioski jakie zostały poczynione dotyczą następujących spostrzeżeń: ludzkie keratynocyty są znaczącym źródłem zewnątrzkomórkowego białka HSP70, zdecydowanie większym niż fibroblasty, makrofagi czy limfocyty. Ponadto, keratynocyty po poddaniu ich działaniu znakowanego HSP70 prezentują go na swojej powierzchni, wywołując jednocześnie stymuluję limfocytów T CD3+ do produkcji INF-γ. Innym ważnym spostrzeżeniem jest proces uwalniania białka HSP70 niezależnie od nekrolizy keratynocytów.

Na przestrzeni lat, rozwój technologii medycznej pozwolił na przeprowadzenie wielu badań przez dużą liczbę specjalistów, którzy próbowali dotrzeć do sedna problemu. Każde badanie wiązało się z odkryciem kolejnego elementu układanki, jednak żadne z nich nie dało jednoznacznej odpowiedzi.

Z najnowszych doniesień

Ostatnie lata przyniosły prace badawcze, dotyczące oceny możliwości zastosowania inhibitorów białka HSP90, m.in. analogu geldanamycyny – 17-DMAG w leczeniu tocznia, jednak na dzień dzisiejszy badania te dotyczą jedynie prób eksperymentalnych, prowadzonych na zwierzętach. Wyniki dają obiecujące rezultaty w postaci zmniejszenia poziomu przeciwciał anty-dsDNA, proteinurii, hamowania proliferacji limfocytów pomocniczych Th1 i Th17, redukcji IFN-γ i ekspresji IL-17 na limfocytach CD4+.

Innym markerem, który zainteresował specjalistów w kontekście patogenezy tocznia, jest Gal-3, o którym wiadomo, że jest on jednym z 14 zidentyfikowanych dotychczas białek należących do rodziny lektyn, wiążącym β-galaktozydy, który odgrywa znaczącą rolę w odpowiedzi zapalnej, immunologicznej oraz apoptozie i angiogenezie. Zdrowa skóra człowieka zawiera Gal-3 - wykazuje ekspresję w keratynocytach, melanocytach, komórkach dendrytycznych i fibroblastach, gdzie umieszczona jest w cytoplazmie, jądrze komórkowym, a także może być wydzielana do przestrzeni międzykomórkowej. W 2015 roku pojawiła się praca opisująca badania, w której wykazano, że przeciwciała anty-Gal-3 mogą mieć istotną rolę w toczniu. Badania zostały przeprowadzone u grupy 85 pacjentów z SLE ze zmianami skórnymi oraz u 31 pacjentów z SLE bez zmian skórnych. Na podstawie wyników badań stwierdzono, że poziom anty-Gal-3 był znacząco podwyższony w surowicy chorych ze zmianami skórnymi w porównaniu do grupy pacjentów bez zmian skórnych. [1]

Reklama
(0)
Komentarze