Biuletyn Elektroniczny Psychiatrii Online
Nr 3/2000 (4) 15.03.2000r

Od czasu, kiedy z grupy zaburzeń psychicznych wyodrębniono jednostkę w przyszłości nazwaną schizofrenią, trwają poszukiwania czynnika etiologicznego tej choroby. Początkowo była traktowana przez Emila Kraepelina i Eugena Bleulera jako organiczna choroba mózgu. Badania przeprowadzone w następnych latach stały się podstawą do sformułowania różnych teorii etiologicznych. Obecnie bierze się pod uwagę rolę czynników: genetycznych, biochemicznych, wirusowych, neurofizjologicznych, neuropatologicznych, interakcji rodzinnych, wpływu środowiska [10,19].

Próbą odpowiedzi lat dziewięćdziesiątych jest hipoteza immunologiczno-wirusowa schizofrenii. Obejmuje ona zarówno czynniki etiologiczne jak i rozwój samej choroby. Jest owocem wielokierunkowych badań. Wprawdzie już kilkadziesiąt lat temu Karl Meninger opisywał zespoły schizofreniczne w wyniku pandemii grypy w roku 1918 ale dopiero immunologia końca dwudziestego wieku stworzyła możliwości wnikliwszych poszukiwań.

Aktualna wersja hipotezy immunologiczno-wirusowej schizofrenii sugeruje przebycie u części chorych reakcji o charakterze autoimmunologicznym dotyczącej komórek nerwowych ośrodkowego układu nerwowego w istotnych okresach rozwoju mózgu: prenatalnym lub perinatalnym. Jej wynikiem są zaburzenia rozwojowe powodujące zwykle wystąpienie objawów chorobowych schizofrenii w okresie adolescencyjnym i późniejszym. Głównym czynnikiem prowokującym odczyn autoimmunologiczny jest prawdopodobnie infekcja wirusowa [29]. Wirus może powodować odpowiedź przeciwko własnym komórkom organizmu poprzez:

bezpośredni efekt cytotoksyczny powodując uwolnienie autoantygenów wewnątrzkomórkowych, które nie kontaktowały się do tej pory z układem immunologicznym, a zatem nie wytworzyła się na nie tolerancja;
poliklonalną aktywację limfocytów B;
ekspresję białek wirusa na powierzchni komórki gospodarza nie prowadzącą do bezpośredniego jej uszkodzenia, ale pobudzającą odpowiedź autoimmunologiczną;
reakcje krzyżowe antygenów wirusowych z autoantygenami organizmu, spowodowaną ich podobieństwem strukturalnym [36].
Analizując wpływ wirusów na ośrodkowy układ nerwowy stwierdzono, że wirus może zmieniać strukturę błony komórkowej powodując powstawanie autoantygenów. Przejawem takiego oddziaływania może być obecność autoprzeciwciał u osób chorych na schizofrenię. W badaniach doświadczalnych wykryto przeciwciała specyficzne, skierowane przeciwko przegrodzie mózgu, neuronom kory czołowej, strukturom hipokampa oraz komórkom nerwowym [39]. Badacze holenderscy w swojej pracy nad przeciwciałami skierowanymi przeciwko strukturom mózgu stwierdzili, że ciało migdałowate, kora czołowa, zakręt obręczy, były dominującymi obszarami przyłączania przeciwciał, natomiast hipokamp, ciała suteczkowate, głowa jądra ogoniastego, kora węchomózgowia przyłączały przeciwciała w mniejszym stopniu [7]. Badano również poziom przeciwciał przeciw strukturom hipokampa w powiązaniu z innymi parametrami układu odpornościowego (produkcją IL-2). Stwierdzono niską produkcję IL-2 u pacjentów z wysokim poziomem przeciwciał przeciw hipokampowi [40] co sugerowałoby, że ci schizofrenicy mają aktualnie przebiegający proces autoimmunologiczny.

Stwierdzono również obecność przeciwciał skierowanych przeciwko własnym składnikom komórkowym, takich jak: przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała kardiolipinowe, przeciwciała przeciw-DNA i przeciw histonom [39]. Przeprowadzono badania dotyczące rodzin pacjentów ze schizofrenią. Analizowano poziom przeciwciał kardiolipinowych u pacjentów, a także u krewnych I stopnia. Oddzielnie oznaczano przeciwciała klasy Ig G i Ig M. Stwierdzono znacząco częstsze występowanie przeciwciał przeciwkardiolipinowych klasy Ig G u pacjentów i krewnych I stopnia w stosunku do osób zdrowych, a także znacząco częstsze występowanie przeciwciał klasy Ig M u osób ze schizofrenią. U 75 % badanych rodzin co najmniej jeden członek rodziny miał obecne przeciwciała kardiolipinowe [6]. Mogłoby to świadczyć o genetycznych uwarunkowaniach zaburzeń immunologicznych.

Badacze duńscy oznaczali obecność przeciwciał przeciwjądrowych u pacjentów z przewlekłą schizofrenią, w stosunku do osób zdrowych. Stwierdzili ich obecność u około 20 % pacjentów ze schizofrenią i tylko u około 5 % w grupie kontrolnej, bez związku z leczeniem, płcią i wiekiem [34].

Wojtanowska i Rybakowski w okresie nasilenia objawów schizofrenii stwierdzili wyższe stężenie autoprzeciwciał przeciw kardiolipinie, przeciw DNA o podwójnym łańcuchu oraz istotnie wyższy współczynnik absorbancji przeciwciał przeciwjądrowych [38].

Oprócz zmian jakościowych stwierdzono zmiany ilościowe w poszczególnych klasach immunoglobulin. Organizm ludzki najwięcej produkuje immunoglobuliny klasy A. Występuje ona w surowicy i wydzielinach surowiczośluzowych, a także wewnątrz komórek nabłonkowych. Odgrywa to istotną rolę w przypadku zakażeń wirusowych kiedy to immunoglobuliny A mogą neutralizować wirusy już wewnątrz zarażonych komórek. W badaniach nad poziomem przeciwciał A u pacjentów ze schizofrenią stwierdzono ich podwyższony poziom [25] a także wyższe stężenie Ig A u pacjentów z trzema lub większą liczbą rzutów psychozy w porównaniu z pacjentami pierwszorazowymi [39].

Immunoglobuliny klasy Ig M są syntetyzowane w początkowej fazie odpowiedzi immunologicznej. Jej wysoki poziom obserwuje się u pacjentów z ostrymi objawami psychotycznymi, ale co jest ciekawe nie ulega on zmianie w trakcie leczenia [39]. Również poziom Ig G jest podwyższony u pacjentów ze schizofrenią [23]. Pacjenci badani w okresie pierwszego epizodu choroby mieli wysokie wartości współczynnika immunoglobulina G/białko całkowite w płynie mózgowo-rdzeniowym, podczas gdy pacjenci z długim okresem trwania choroby (ponad pięć lat) - wysokie wartości tego współczynnika w surowicy krwi. Dodatkowo Muller i wsp. wykazali dodatnią korelacje między podwyższeniem poziomu Ig G w płynie mózgowo-rdzeniowym a objawami negatywnymi [39]. Dane te mogą sugerować obecność przewlekłego procesu immunologicznego.

U pacjentów ze schizofrenią występuje także większa skłonność do odczynów skórnych. Sugerman i wsp. stwierdzili wyższy poziom immunoglobuliny Ig E u chorych na schizofrenię, a Dąbkowska wykazała nadwrażliwość alergiczną u 1/4 chorych na schizofrenię [5].

Komórką odgrywającą podstawową rolę zarówno w odpowiedzi komórkowej jak i humoralnej jest limfocyt. Pochodzi on ze szpiku kostnego i w zależności od miejsca dojrzewania nazywany jest limfocytem T (grasiczozależny) bądź limfocytem B (dojrzewa poza grasicą, w szpiku kostnym). Limfocyty T biorą udział w odpowiedzi typu późnego a limfocyty B w odpowiedzi wczesnej. Pod wpływem obcych antygenów limfocyt B przyłącza do receptorów powierzchniowych obcą cząstkę, a następnie przekształca się w komórkę plazmatyczną, produkującą specyficzne przeciwciała. W zależności od rodzaju antygenu, w reakcji tej uczestniczy bądź nie, podtyp limfocytów T tzw. limfocyty pomocnicze. Prezentują one antygeny w asocjacji z antygenami klasy MHC II (zjawisko restrykcji genetycznej).

W odpowiedzi typu komórkowego niezbędne są zarówno limfocyty T pomocnicze jak i cytotoksyczne, a także inne komórki układu odpornościowego współdziałające w zwalczaniu obcych antygenów. Różnicowanie subpopulacji limfocytów T stało się możliwe dzięki wykryciu ekspresji powierzchniowych antygenów tzw. antygenów różnicowania CD. Na powierzchni limfocytów pomocniczych występują antygeny CD4, a na powierzchni limfocytów cytotoksycznych antygeny CD8 [15].

W zwalczaniu zakażeń wirusowych najważniejszą rolę odgrywają limfocyty T. Przy ich udziale komórka zarażona wirusem jest eliminowana z ustroju. Deficyt limfocytów prowadzi do ciężkich zakażeń wirusowych, a szczególnie groźny jest niedobór komórek T. W badaniach u pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii stwierdzono pojawienie się nieprawidłowych limfocytów, nazwanych komórkami P. W pracy opublikowanej w 1993 roku, badacze japońscy z Uniwersytetu w Okayama podali opis komórki P, która ma być czułym markerem potwierdzającym rozpoznanie schizofrenii. Jest to pobudzony, atypowy limfocyt, o silnie zasadochłonnej cytoplazmie i leptochromatycznej strukturze jądra [23]. Ponieważ komórki P wykrywane są również w chorobach o tle autoimmunologicznym jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy rumieniowaty, czy myasthenia gravis, uważa się, że być może ich występowanie jest w jakimś stopniu związane z procesem autoimmunizacyjnym [39].

Stwierdzono również u pacjentów ze schizofrenią zmiany ilościowe w obrębie układu limfocytarnego: zwiększenie subpopulacji limfocytów B o fenotypie CD5, spadek aktywności limfocytów T supresorowych, wzrost liczby limfocytów T pomocniczych u pacjentów otrzymujących leki neuroleptyczne [29]. Achiron i wsp. stwierdzili również spadek limfocytów supresorowych podtypów CD4 2H4+ i CD8 2H4+ [1].

W organizmie zdrowego człowieka 10 % limfocytów krwi obwodowej stanowią komórki NK. Posiadają one zdolność spontanicznego (bez uprzedniej stymulacji) zabijania komórek nowotworowych i komórek transformowanych wirusem. Pobudzane są do aktywności poprzez interleukinę 2, interferon alfa i beta oraz interleukinę 12. Niszczą komórki zakażone oszczędzając przy tym komórki zdrowe. Wpływają na proliferację, różnicowanie i dojrzewanie innych komórek układu odpornościowego. Ich poziom związany jest z hormonami płciowymi (u kobiet niższy poziom NK niż u mężczyzn), stresem psychicznym (zmniejszenie aktywności NK), wysiłkiem fizycznym i dietą bez tłuszczową (wzrost aktywności NK), z ciążą (obniżenie aktywności NK) [12].

Badacze amerykańscy stwierdzili spadek aktywności komórek NK u pacjentów ze schizofrenią. U chorych wynosiła ona 21 % a w kontrolnej grupie ludzi zdrowych 30 % [2]. Może to predysponować do osłabionej odporności w stosunku do zakażeń wirusowych u pacjentów ze schizofrenią.

Na szczególną uwagę w zwalczaniu zakażeń wirusowych zasługują interferony. Są to białka lub glikoproteidy wytwarzane przez komórki zakażone wirusem. Ograniczają one infekcje poprzez: hamowanie replikacji wirusa, działanie cytostatyczne, pobudzanie aktywności komórek NK i K, zwiększanie ekspresji antygenów zgodności tkankowej.

Występują w trzech postaciach molekularnych:

typ I obejmujący IFN-alfa (leukocytarny) oraz IFN-beta (fibroblastyczny);
typ II lub immunologiczny (IFN-gamma), jest wytwarzany przez limfocyty T i komórki NK w wyniku stymulacji antygenowej lub mitogennej [8].
Interferony oprócz działania przeciwwirusowego mogą modulować odpowiedź immunologiczną. W zależności od dawki i okresu podania, pobudzają bądź hamują swoistą odpowiedź komórkową.

W związku z poszukiwaniem czynnika etiologicznego schizofrenii w zakażeniach wirusowych podjęto badania nad oznaczeniem poziomu interferonu w krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Libikova jako pierwsza, przedstawiła wyniki badań poziomu IFN w płynie mózgowo-rdzeniowym, u 348 pacjentów chorujących na różne schorzenia neuropsychiatryczne. Stwierdziła podwyższenie aktywności IFN u ok. 1/3 grupy chorych na schizofrenię. Również Preble i Torrey oznaczali aktywność IFN w krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, stwierdzając u około 25 % osób z rozpoznaniem schizofrenii podwyższoną aktywność interferonu w surowicy krwi, a brak zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym [13].

Badacze polscy wykazali, że leukocyty pacjentów ze schizofrenią produkują znamiennie mniej interferonu po stymulacji wirusem NDV i lipopolisacharydami niż komórki grupy kontrolnej. Nie zaobserwowano natomiast różnic w ilości wytwarzanego interferonu po stymulacji fitohemaglutyniną, co było obserwowane w innych badaniach. Zwrócono z kolei uwagę na to, że pacjenci z wysoką odpowiedzią interferonu na różne substancje (w tym na fitohemaglutyninę) mają dominujące w obrazie klinicznym objawy wytwórcze, a chorzy z niską odpowiedzią interferonu prezentują głównie objawy negatywne [13] . Badacze niemieccy stwierdzili różnicę między produkcją interferonu u pacjentów ze schizofrenią paranoidalną i rezydualną: najniższe poziomy u pacjentów ze schizofrenią paranoidalną, wyższe u pacjentów rezydualnych, najwyższe u ludzi zdrowych [37].

Badano również poziom interferonu u pacjentów ze schizofrenią nie leczonych neuroleptykami, aby ustalić ewentualny wpływ farmakoterapii na uzyskiwane wyniki. Objęto badaniem grupę 45 chorych, z której 19 pacjentów nie było leczonych farmakologicznie, a 16 nie otrzymywało od 4 tygodni neuroleptyków. W obydwu grupach stwierdzono podobnie obniżoną aktywność interferonu w surowicy krwi w warunkach in vitro [13].

Doniesienia różnych autorów informują o podwyższonym bądź obniżonym poziomie interferonu u pacjentów ze schizofrenią. Te sprzeczne spostrzeżenia mogą być wynikiem zjawiska "adaptacji" limfocytów, zaistniałego pod wpływem trwałej stymulacji przez substancje znajdujące się w ustroju (pochodzące m.in. z zakażenia wirusowego) [29].

Do roli interferonu należy również zdolność do indukowania ekspresji ukrytych antygenów głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), co może zapoczątkować reakcje autoimmunologiczną. Pod wpływem interferonu gamma, na komórkach nabłonkowych mózgu zwiększa się istotnie ekspresja cząsteczek MHC klasy I, a na komórkach mikrogleju i na astrocytach dochodzi do ekspresji cząsteczek MHC klasy II. W ten sposób reaktywny mikroglej może pełnić w mózgu funkcje komórek prezentujących antygen [32].

Antygeny zgodności tkankowej (MHC - major histocompatibility compleks) pozwalają organizmowi na rozróżnienie co jest "własne" a co "obce". Nazwę tę wprowadził Snell poszukując genu warunkującego brak odrzucania przeszczepu. Obecnie wiadomo że rolę tę odgrywa układ genów, zapisanych u człowieka na krótkim ramieniu chromosomu 6. Obejmuje on trzy rodzaje genów:

geny klasy I kodujące klasyczne antygeny transplantacyjne;
geny klasy II związane z odpowiedzią immunologiczną;
geny klasy III kodujące niektóre składniki dopełniacza oraz czynnik nekrotyzujący komórki nowotworowe: TNF.
Geny klasy I oznaczane są symbolem literowym HLA-A, -B, -C. Geny w obrębie klasy II są opisywane dwuliterowo (pierwsza litera D). Geny te kodują antygeny klasy MHC klasy I i klasy II. Antygeny MHC klasy I ulegają ekspresji na powierzchni prawie wszystkich komórek somatycznych ustroju, natomiast antygeny klasy II przede wszystkim na limfocytach B i komórkach prezentujących antygen [15].

Limfocyty pomocnicze T, uczestniczące zarówno w odpowiedzi komórkowej jak i humoralnej, rozpoznają antygeny w połączeniu z kompleksem MHC II. Limfocyty cytotoksyczne T potrzebują do określenia "obcości" bądź "swoistości" antygenów kompleksu MHC klasy I. Obce peptydy (np. produkty enzymatycznej degradacji białka wirusa) są rozpoznawane właśnie w kontekście tego układu. W badaniach u pacjentów ze schizofrenią poszukiwano charakterystycznych układów antygenowych z zakresu antygenów zgodności tkankowej, które mogłyby odpowiadać za rodzinne występowanie schizofrenii.

Stwierdzono dodatnią asocjację z antygenami klasy I C4 i Bf oraz korelację ujemną z antygenami klasy II DPB1 (w populacji belgijskiej) i DQR1 (u rasy czarnej) [39].

Badacze amerykańscy badali częstość antygenów układu HLA u 75 pacjentów ze schizofrenią, a następnie porównali je z danymi otrzymanymi z badań 3731 zdrowych ludzi. Stwierdzili statystycznie znamienny wzrost częstości występowania HLA A10, A11, A29 oraz statystycznie znamienny spadek występowania antygenu HLA A2 u pacjentów ze schizofrenią [22].

Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że geny podatności na schizofrenię mogą znajdować się w niektórych regionach chromosomu 6, chromosomu 8 i chromosomu 22. Sprzężenie związane z krótkim ramieniem chromosomu 6 może wskazywać na udział procesu autoimmunologicznego w patogenezie schizofrenii [30].

Na podstawie uzyskanych badań nie można nadal jednoznacznie stwierdzić czy antygeny te warunkują zmienioną odpowiedź immunologiczną w wyniku której rozwija się schizofrenia, czy też są nośnikiem pewnej informacji genetycznej sprzyjającej w określonych warunkach biologicznych i społecznych zachorowaniu na schizofrenię.

W integracji odpowiedzi immunologicznej ważną rolę odgrywają interleukiny. Są to glikoproteiny, które regulują wzrost i dojrzewanie komórek biorących udział w reakcjach immunologicznych. U pacjentów ze schizofrenią istotne wydają się być interleukina 2 i interlekina 6.

Interleukina 2 wytwarzana jest przez zaktywowane limfocyty T. Pobudza syntezę receptorów dla interleukiny 2 i syntezę dalszych cząsteczek interleukiny 2, syntezę i wydzielanie interferonu gamma przez limfocyty T oraz powoduje różnicowanie limfocytów T do efektorowych komórek cytotoksycznych. W ośrodkowym układzie nerwowym wykazuje właściwości pobudzające przewodnictwo dopaminergiczne. Receptory dla tej cytokininy są obecne w tkance mózgowej, przy czym największe ich zagęszczenie obserwowano w hipokampie [39].

U pacjentów ze schizofrenią stwierdzono spadek produkcji interleukiny 2 i wzrost poziomu rozpuszczalnych receptorów dla tej interleukiny [31]. Wyniki te potwierdzili badacze niemieccy stwierdzając znacząco wyższy poziom rozpuszczalnych receptorów dla interleukiny 2 u pacjentów ze schizofrenią niż w grupie kontrolnej, dodatkowo obserwując wzrost ilości receptorów dla transferyny [16]. Także badacze angielscy, którzy badali produkcje interleukiny 2 przez stymulowane limfocyty u 49 pacjentów ze schizofrenią, stwierdzili jej obniżony poziom. Badania swoje poszerzyli analizując poziom interleukiny 2 w powiązaniu z oznaczeniem przeciwciał przeciw strukturom hipokampa. Niski poziom produkcji interleukiny 2 u pacjentów z wysokim poziomem przeciwciał przeciw strukturom hipokampa może sugerować aktualny proces autoimmunologiczny [40].

Niestety wyniki badań nie są jednoznaczne. Baker, Masserano i Wyattni nie znaleźli różnic w poziomach rozpuszczalnych receptorów dla interleukiny 2 miedzy pacjentami a osobami zdrowymi [3]. Badacze irlandzcy zaobserwowali wręcz odwrotne zjawisko. Badanie objęło 39-osobową grupę, w skład której wchodziło 13 pacjentów z nie leczoną neuroleptykami schizofrenią,13 pacjentów w trakcie kuracji neuroleptykami oraz 13 osób zdrowych jako grupa kontrolna. Objawy kliniczne oceniano przy pomocy skal SAPS, SANS oraz BPRS. Stwierdzono znacznie wyższą produkcję interleukiny 2 u pacjentów nie leczonych w stosunku do grupy leczonej i kontrolnej. Dodatkowo zaobserwowano odwrotną korelację poziomu interleukiny 2 z objawami wytwórczymi. Badacze w swojej pracy sugerują, że może to być przejawem istnienia odmiennych biologicznie podgrup schizofrenii [20].

Oznaczano również poziom interleukiny 2 w płynie mózgowo-rdzeniowym w schizofrenii, stwierdzając jej podwyższony poziom. Mogłoby to wskazywać na rolę interleukiny 2 w patogenezie procesu autoimmunologicznego i nadczynności dopaminergicznej [31].

Jednak i tu pojawiły się doniesienia o braku różnicy między poziomami interleukiny 2 w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów ze schizofrenią i osób zdrowych [24].

Interleukina 6 jest wielofunkcyjną cytokininą wytwarzaną przez szereg komórek (fibroblasty, monocyty, komórki nabłonkowe, niektóre limfocyty), odgrywającą główną rolę w mechanizmach obronnych [26]. Wpływa na różnicowanie limfocytów T i limfocytów B, indukuje tworzenie receptorów dla interleukiny 2, stymuluje produkcję białek ostrej fazy przez wątrobę. W ośrodkowym układzie nerwowym stymuluje wzrost i przeżywalność neuronów, moduluje syntezę neurotrofin, indukuje gorączkę. Lokalna synteza tej interleukiny w ośrodkowym układzie nerwowym prawdopodobnie ma miejsce nie tylko w astrocytach czy komórkach mikrogleju ale i w naciekających komórkach układu odpornościowego, limfocytach, monocytach [26]. Zjawisko to odgrywa istotną rolę w procesach zapalnych, kiedy dochodzi do wzrostu przepuszczalności bariery krew-mózg. Zaobserwowany wzrost poziomu interleukiny 6 w chorobach bakteryjnych i wirusowych OUN takich jak zapalenie opon mózgowych, stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, spowodował zainteresowanie tą cytokininą w przebiegu schizofrenii.

U pacjentów ze schizofrenią stwierdzono wzrost poziomu interleukiny 6. Niejednoznaczne są doniesienia dotyczące okresu choroby w którym następuje podwyższenie tej interleukiny. Naudin sugeruje, że w okresie zaostrzenia objawów klinicznych [18] Ganguli, że w okresie remisji [29]. Polskie badania, prowadzone przez Rybakowskiego na grupie pacjentów ze schizofrenią paranoidalną i rezydualną wykazały podwyższenie poziomu interleukiny 6 w całej grupie [33].

Istnieją również doniesienia o braku różnic w poziomie inteleukiny 6 u pacjentów ze schizofrenią i ludzi zdrowych [3].

Wirusy mogą zaburzać pracę ośrodkowego układu nerwowego poprzez zaburzenie prawidłowego rozwoju komórek nerwowych jak również poprzez wzbudzanie procesów autoimmunologicznych. Dzięki badaniom prowadzonym na zwierzętach, stwierdzono możliwość wywołania zmian odpowiadających u ludzi schizofrenii, poprzez uszkodzenie w okresie perinatalnym struktury hipokamapa. Barbara Lipska wraz ze współpracownikami badała w oparciu o model zwierzęcy: nieprawidłowości rozwoju strukturalnego hipokampa, występowanie objawów w okresie pokwitania, dysregulacje przewodnictwa dopaminy w układzie limbicznym, zakłócenie czynności kory czołowej, upośledzenie reakcji na bodźce czuciowo-ruchowe, wrażliwość wobec stresu. W związku z neurotropizmem niektórych wirusów i możliwością selektywnego uszkodzenia komórek nerwowych, model ten budzi zainteresowanie w aspekcie hipotezy wirusowo-immunologicznej. Doświadczenie przeprowadzono na dwóch grupach szczurów z uszkodzonym hipokampem w 7 i 14 dniu po urodzeniu. Okres ten odpowiada u ludzi drugiemu trymestrowi ciąży uznanemu za szczególnie wrażliwy okres dla rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Zwierzęta były poddawane licznym testom przed i po okresie dojrzewania. Wczesne uszkodzenie hipokampa powodowało już przed okresem dojrzewania wystąpienie zachowania przypominającego negatywne objawy schizofrenii, podczas gdy "objawy pozytywne" pozostawały utajnione aż do późniejszego okresu życia [14].

Neurorozwojowa koncepcja schizofrenii nie stoi w sprzeczności z hipotezą wirusowo-immunologiczną. Czynnikiem uszkadzającym ośrodkowego układu nerwowego mogą być bowiem wirusy, zwłaszcza te charakteryzujące się neurotropizmem. Hipotezy te potwierdzają badania, że osoby z rozpoznaniem schizofrenii częściej rodzą się w miesiącach zimowych i wczesnowiosennych, kiedy to szczyt narażenia na jesienne infekcje wirusowe przypada na drugi trymestr ciąży. Badania Mednicka i wsp. nad pandemią grypy potwierdziły zwiększoną zachorowalność na schizofrenię dzieci matek, które miały możliwość ekspozycji na wirusa grypy [21]. Po epidemii grypy, jak dowiodły niektóre badania, następował wzrost częstości (o około 80-90%) urodzeń dzieci, które później zachorowały na schizofrenię [11]. Niektórzy badacze sugerują, że zjawisko to dotyczy tylko kobiet chorujących na schizofrenię.

Podjęto poszukiwania wirusa, który mógłby być odpowiedzialny za rozwój schizofrenii. W płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów ze schizofrenią wykryto wzrost przeciwciał przeciw wirusom herpes, cytomegali, oraz łącznej liczby przeciwciał [31]. Po zapaleniach mózgu wywołanych wirusem grypy, wirusem Epsteina-Bar, mononukleozy, a nawet HIV obserwowano objawy przypominające schizofrenię [19]. Zainteresowano się także wirusem BDV, wywołującym u owiec i koni zapalenie opon mózgowych i mózgu o śmiertelnym przebiegu. Wykazuje on silny neurotropizm i posiada duże powinowactwo do układu limbicznego. Objawy kliniczne zakażenia zależą od reakcji układu odpornościowego zakażonego organizmu. W przebiegu zakażenia dochodzi do niszczenia komórek nerwowych ale nie poprzez bezpośrednie działanie wirusa tylko w reakcji opóźnionej nadwrażliwości, przy udziale limfocytów T CD4 i CD8. Przebieg choroby uzależniony jest od sprawności mechanizmów odpornościowych. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że w przypadku zakażeń w okresie okołourodzeniowym, lub u osobników leczonych lekami immunosupresyjnymi, brak jest ostrych objawów choroby. Pojawia się tolerancja immunologiczna wobec wirusa, która owocuje zmianami neurorozwojowymi. Zaburzeniu ulega przemieszczanie się komórek w obrębie móżdżku i hipokampa, nieprawidłowo funkcjonuje układ dopaminergiczny [27]. Podjęto prace zmierzające do wykrycia przeciwciał dla BDV u osób z zaburzeniami psychicznymi. Poszukiwano przeciwciał przeciw wirusowym białkom p40, p24, p14.5 w testach immunofluorescencyjnych i metodą Western Blot. W badaniach irlandzkich Waltrip i wsp. oznaczali przeciwciała przeciwko białkom BDV u 90 pacjentów ze schizofrenią i u 20 zdrowych ochotników. W przypadku pojedyńczego testu IFT częstość występowania przeciwciał wynosiła 24,4 % wśród chorych na schizofrenię i 20% w grupie kontrolnej. Metodą Western Blot wykryto przeciwciała dla więcej niż jednego białka BDV u 14,4% pacjentów ze schizofrenią i u żadnej osoby z grupy zdrowych. Zmiany immunologiczne w surowicy krwi porównano ze zmianami anatomicznymi w mózgu. Metodą rezonansu magnetycznego wykazano zdecydowanie większą objętość lewej skorupy u osób seropozytywnych, niż u chorych seronegatywnych i w grupie kontrolnej. U osób seropozytywnych wykazano również mniejszą objętość jądra migdałowatego i kompleksu jądro migdałowate-hipokamp niż u chorych seronegatywnych [35].

W zakażeniu wirusowym niebagatelną rolę odgrywa wiek zaatakowanego organizmu. W okresie embrionalnym infekcja wirusowa często doprowadza do bardzo poważnych uszkodzeń, mimo że w wieku dorosłym wywołałaby zaledwie łagodne zachorowanie. Działanie wirusa na płód może przejawiać się litycznym uszkodzeniem określonych zespołów komórkowych, prowadzić do powstawania wad wrodzonych o różnym nasileniu, w zakresie różnych narządów, zahamowywać różnicowanie komórek. Przyczyną mogą być m.in. wirusy cytomegali i herpes simplex [9].

Pojawia się kolejne pytanie w jaki sposób wirus pokonuje barierę krew-mózg.

Czynnikami prowadzącymi do uszkodzenia bariery ochronnej mogą być urazy mechaniczne, procesy infekcyjne, autoimmunizacyjne. U chorych na schizofrenię stwierdzono w wywiadzie większą częstość występowania uszkodzeń okołoporodowych [39] które mogą sprzyjać wzrostowi poziomu autoprzeciwciał [4].

W ośrodkowym układzie nerwowym bardziej wydaje się niebezpieczna odpowiedź immunologiczna niż antygen, który zapoczątkował ten proces. Procesy zapalne i odpornościowe uszkadzają zwykle okoliczne komórki i tkanki prowadząc do zbliznowaceń. W przypadku mózgu jest to szczególnie niebezpieczne, gdyż nawet niewielkie blizny glejowe mogą powodować przerwanie połączeń nerwowych i poważne zaburzenia funkcji ośrodkowego układu nerwowego [32].

W badaniach ostatnich lat stwierdzono zaburzenia połączeń neuronalnych między korą czołową a strukturami skroniowo-limbicznymi. Jednak do tej pory nie wykazano rozrostu tkanki glejowej [30]. Wreszcie nawet w warunkach zdrowia bariera krew-mózg nie jest całkowicie szczelna, wykazuje selektywną przepuszczalność, a w przypadku procesów zapalnych i odpornościowych przepuszczalność znacznie wzrasta. Obce antygeny aktywują mikroglej pobudzając produkcję cytokinin, czynnika TNF, zwiększając ekspresję cząsteczek klasy I (komórki nabłonkowe mózgu) i klasy II (mikroglej i astrocyty) [32].

Doniesienia ostatnich lat dotyczące etiopatogenezy schizofrenii największą rolę przypisują predyspozycjom genetycznym oraz uszkodzeniu mózgu we wczesnym okresie życia płodowego [28]. Hipoteza wirusowo-immunologiczna obejmuje oba te czynniki próbując w sposób konkretny odpowiedzieć na pytanie dlaczego i w jaki sposób. Wyniki dotychczasowych badań wskazujące, że geny podatności na schizofrenię mogą być związane z układem HLA genów zgodności tkankowej, zwracają uwagę na możliwość dziedziczenia swoistego, być może nieprawidłowego rozpoznawania tego co "własne" i "obce" w organizmie.

Liczne odchylenia, ilościowe i jakościowe w składowych odpowiedzi komórkowej i humoralnej, stwierdzane przez wielu autorów z różnych krajów dowodzą, że niewątpliwie istnieje patologia w zakresie funkcjonowania układu odpornościowego w schizofrenii.

Badania nad wirusami a szczególnie nad wirusem Borna i związek seropozytywności ze zmianami anatomicznymi w mózgu może świadczyć o selektywnym uszkodzeniu niektórych struktur mózgu w wyniku zakażenia wirusowego. Bierze się pod uwagę hipotezę Perta mówiącą o wpływie białka wirusa na transmisję w ośrodkowym układzie nerwowym oraz możliwość blokowania niektórych receptorów. Rozważa się także rolę wirusów "latentnych" okresowo uczynniających się, co mogłyby wyjaśniać występowanie remisji i nawrotów [21].

Uszkodzenie bariery krew-mózg poprzez urazy okołoporodowe, infekcje w okresie prenatalnym, zmieniona reaktywność układu immunologicznego, wszystko to może predysponować do procesu autoimmunologicznego.

Wreszcie stres i jego wpływ na osłabienie układu odpornościowego [17] stanowią jeszcze jeden element mogący być czynnikiem spustowym dla wystąpienia objawów schizofrenii.

Wadą hipotezy immunologiczno-wirusowej jest nadal niemożność stwierdzenia czy odchylenia w układzie odpornościowym są skutkiem czy przyczyną schizofrenii, a także małe możliwości farmakoterapii przyczynowej. Próby leczenia interferonem, ze względu na wysoki koszt terapii i uzyskany nieduży stopień poprawy klinicznej nie mogą budzić nadziei na powszechne zastosowanie.



Piśmiennictwo

1. Achiron A., Noy S., Pras E., Lenereya J., Hermesh H., Laor N.: T-cell subse'ts in acute psychotic schizophrenic patients. Biol. Psychiatry. 1994, 35, 27-31.
2. Adeljaber M. H., Nair M. P., Schork M. A., Schwartz S. A.: Depressed natural killer cell activity in schizophrenic patients. Immunol-Invest. 1994, 23, 259-268.
3. Baker J., Masserano J., Wyatt R.J.: Serum cytokine concentrations in patients with schizophrenia. Schizophr. Res. 1996, 20, 199-203.
4. Chengappa K. N., Nimgaonkar V. L., Bachert C., Yang Z. W., Rabin B. S., Ganguli R.: Obstetric complications and autoantibodies in schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. 1995, 92, 270-273.
5. Dąbkowska M., Rybakowski J.: Stres, depresja i schizofrenia w aspekcie psychoimmunologicznym. Psychiatr. Pol. 1992, 5, 347-356.
6. Firer M., Sirota P., Schild K., Elizur A., Slor H.: Anticardiolipin antibodies are elevated in drug-free, multipty affected families with schizophrenia. J.-Clin.-Immunol. 1994, 14, 73-78.
7. Henneberg A. E., Horter S., Ruffert S.: Increased prevalence of antibrain antibodies in the sera from schizophrenic patients.Schizophr. Res.1994, 14, 15-22.
8. Jakóbisiak M.: Odporność nieswoista. W: Immunologia, red. Jakóbisiak M., Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 1996, 183-238.
9. Kantoch M., Blaskovic D.: Zakażenia płodowe. W: Wirusologia lekarska, PZWL, . Warszawa, 1996, 66-79.
10. Kaplan I. H., Sadock J. B.: Schizofrenia. W: Psychiatria kliniczna, Urban & Partner, Wrocław, 1998, 62-76.
11. Kotlicka-Antczak M., Rabe-Jabłońska J.: Schizofrenia neurorozwojowa - koncepcja rozwojowego pochodzenia niektórych postaci schizofrenii. Psychiatr. Pol., 1997, 5, 527-538.
12. Lasek W.:Cytotoksyczność komórkowa i zależna od przeciwciał. W :Immunologia, red. Jakóbisiak M., Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 1996, 308-324.
13. Leszek J.: Interferonowa teoria schizofrenii. Psychiatr. Pol., 1992, 5, 381-387.
14. Lipska B. K., Weinberger D. R.: Neurorozwojowy model zwierzęcy schizofrenii. Post. Psychiat. i Neurol., 1996, 5, 369-374.
15. Mackiewicz S., Wiktorowicz K.: Immunologia w zarysie, PZWL, Warszawa, 1990.
16. Maes M., Meltzer H. Y., Buckley P., Bosmans E.: Plasma - soluble interleukin-2 and transferrin receptor in schizophrenia and major depression. Eur. Arch. Psychiatry.-Clin. Neurosci, 1995, 244, 325-329.
17. Mausch K.: Psychika, system immunologiczny a problemy zdrowia i choroby. Psychiatr. Pol., 1995, 4, 435-454.
18. Naudin J., Mege J. L., Azorin J. M., Dassa D.: Elevated circulating levels of Il-6 in schizophrenia. Schizophr. Res., 1996, 20, 269-273.
19. Meligh L. G.: Schizofrenia. W: Psychiatria, red. Scully H. J., Wydawnictwo Medyczne U&P, Wrocław, 1998, 47-110.
20. O'Donell M. C., Catts S. V., Ward P. B., Liebert B., Loyd A., Wakefield D., Mc Conaghy N.: Increased production of Il-2 but not soluble sIl-2R in unmedicated patients with shizophrenia and schizophreniform disorder. Psychiatry Res., 1996, 65, 171-178.
21. Olajossy M.: Neuroimmunologia a schizofrenia. Pamiętnik IV Lubelskich Spotkań Naukowych, 1995, 76-79.
22. Ozcan M. E., Taskin R., Banoglu R., Babacan M., Tuncer E.: HLA antigens in schizophrenia and mood disorders. Biol. Psychiatry, 1996, 39, 891-895.
23. Pniewski R.: Neuroimmunologia a schizofrenia. Pamiętnik IV Lubelskich Spotkań Naukowych, 1995, 80-83.
24. Rapaport M. H., Mc Allister C. G., Pickar D., Tamarkin L., Kirch D. G., Paul S. M., CSF IL-1 and IL-2 in medicated schizophrenic patients and normal volunteers, Schizophr-Res., 1997, 25, 123-129.
25. Reichelt K. L., Landmark J.: Specific IgA antibody increased in shizophrenia. Biol. Psychiatry, 1995, 37, 410-413.
26. Rokita H.: Rola interleukiny-1, interleukiny-6 oraz cytokin z rodziny interleukiny-6 w OUN. W: Neuroimmunologia. XI Zimowa Szkoła Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany 1994, red. Skowron-Cendrzak A., Kubera M., Wydawnictwo Platan, 1994, 69-73.
27. Rybakowski F.: Zakażenia wirusem Borna u osób z chorobami psychicznymi i neurologicznymi. Post. Psychiat. i Neurol., 1997, 5, 375-382.
28. Rybakowski J.: Czynniki etiopatogenetyczne schizofrenii - implikacje terapeutyczne. Post. Psychiat. i Neurol., 1997, 6, 23-30.
29. Rybakowski J.: Czynniki immunologiczne w patogenezie schizofrenii. Post. Psychiat. i Neurol., 1994, 3, 349-350 .
30. Rybakowski J.: Postępy w badaniach nad etiopatogenezą schizofrenii w latach dziewięćdziesiątych. Psychiatr. Pol., 1997, 5, 513-526.
31. Rybakowski J.: Zmiany immunologiczne w chorobach afektywnych i schizofrenii. W: Neuroimmunologia. XI Zimowa Szkoła Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany, 1994, red. Skowron-Cendrzak A., Kubera M., Wydawnictwo Platan, 1994, 89-97.
32. Skowron-Cendrzak A.: Czy mózg jest miejscem immunologicznie uprzywilejowanym? W: Neuroimmunologia. XI Zimowa Szkoła Instytutu Farmakologii PAN Mogilany, 1994, red. Skowron-Cendrzak A., Kubera M., Wydawnictwo Platan, 1994, 75-81.
33. Służewska A., Rybakowski J., Sobieska M.: Zmiany immunologiczne schizofrenii. Post. Psychiatr. i Neurol., 1997, 6, 23-30.
34. Smalley R.V., Borden E. C.: Interferons: current status and future directions of this prototypic biological. Springer Semin. Immunopathol., 1986, 9, 73-83.
35. Spivak B., Radwan N., Bartur P., Mester R., Weizman A.: Antinuclear auto-antibodies in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand., 1995, 92, 266-269.
36. Wańkowicz A.: Zjawiska autoimmunologiczne. W: Immunologia, red. Jakóbisiak M, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 1996, 499-528.
37. Wilke I., Arolt V., Rothermund M., Weitzsch C., Horrberg M., Kirchner H.:Investigations of cytokine productio in whole blood cultures of paranoid and residual schizophrenic patiens. Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1996, 246: 279-284.
38. Wojtanowska M., Rybakowski J.: Badania przeciwciał u chorych na schizoferenię. Badania nad schizofrenią, 1998, 1, 553-562.
39. Wojtanowska M., Rybakowski J.: Zmiany odporności humoralnej i komórkowej w schizofrenii. Psychitr. Pol., 1992, 5, 347-356.
40. Yang Z. W.,Chengappa K. N., Shurin G., Brar J. S., Rabin B. S., Gubbi A. V., Ganguli R.: An association between anti-hippocampal antibody concentration and lymphocyte production of Il-2 in patients with schizophrenia. Psychol. Med. 1994, 24, 449-455.